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脐血来源CIK免疫细胞,抗击肿瘤的新武器

前言

脐带血,一份在孩子出生时才能进行储存的珍贵资源。之所以说珍贵,一方面是只有一次储存机会,机不可失;另一方面是,脐带血中的细胞成分在临床应用中的价值不断被深挖。其中的造血干细胞的价值与作用已让人比较熟知,其实,脐带血中的其他细胞的价值也在慢慢被发现,比如说我们今天要讲的脐带血来源的CIK免疫细胞。


近年来,肿瘤的免疫治疗因其对于常规疗法无效的晚期肿瘤具有显著疗效而受到极大关注,并于2013 年被Science评为年度十大科技突破之首,为转移性晚期肿瘤治疗带来新的希望。肿瘤免疫治疗在临床使用的进展主要体现在两个方面,免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗(又称过继性免疫细胞治疗)。其中免疫细胞治疗区别于传统的化疗和单克隆抗体药物治疗,它的治疗目标在于恢复/建立机体免疫系统对肿瘤细胞的监视作用。目前已用于临床的免疫治疗效应细胞有:树突状细胞(DC) ,细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK) ,淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK) ,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL) 和细胞毒性T淋巴细胞(CTL) 等。


细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer, CIK)是一群由多种细胞因子(IFN-γ、IL-1、IL-2)和抗CD3联合诱导的以CD3+和CD56+T细胞为主的异质细胞。它通过CTL溶细胞效应和细胞凋亡途径发挥抗肿瘤作用,并能消除术后微小残留病灶,防止癌细胞扩散与肿瘤复发,是一种新型的过继免疫治疗方法中的主要功能细胞,兼具T淋巴细胞杀瘤活性强和NK细胞抗瘤谱广的优点[1]。CIK在外周血中仅有 1% -5%,但通过将外周血或脐血单个核细胞经体外多种因子诱导培养后能够大量扩增。



不同来源的CIK其抗肿瘤细胞分子机制存在明显差异。外周血CIK以诱导肿瘤细胞的 凋亡为主;脐血CIK则以诱导肿瘤细胞坏死为主。外周血来源的CIK在肿瘤过继免疫治疗中虽然得到了广泛应用,但由于其体内存活时间较短、异体免疫原性强,在临床应用上具有 一定的局限。脐血来源的CIK则免疫原性较弱、增殖速度快、存活时间长、回输后移植物抗宿主病(GVHD)发生率低[2]。


采用流式细胞术对比观察来自外周血和脐血的CIK的表型特征及其与抗肿瘤活性的关系,发现两种不同来源的CIK生物学活性存在较大差异,脐血来源的CIK体外诱导培养13天后具有较低的免疫原性和较高的增殖率,其中含抗肿瘤活性的CD3+CD56+细胞的百分率较高,经顺铂处理脐血来源的CIK抗凋亡能力亦优于外周血来源的CIK。裸鼠异种移植模型试验显示,脐血来源的CIK能显著抑制体内肿瘤细胞的生长,具有明显的杀瘤活性,说明无论是体内试验还是体外试验,脐血来源的CIK均较外周血来源的CIK具有更高的抗肿瘤活性[3]。


表1 两种来源CIK细胞的主要差别及疗效比较


随着临床应用的增多, CIK已逐渐用于急性髓系白血病(AML)等几乎所有的血液系统恶性肿瘤以及大部分恶性实体瘤。


国内对经DC-CIK治疗的经异基因造血干细胞移植后复发的23例AML患者进行回顾性分析,结果显示经细胞治疗后急性GVHD累积发生率为34.8%,慢性 GVHD 累积发生率为15.0%,均未发生Ⅱ度以上急性GVHD。23例患者经DC⁃CIK治疗后,完全缓解率(CRR) 为60.9%,总体缓解率(ORR)为65.2%;5年总生存率(OS)为39.1%,5年无进展生存率(PFS)为30.4%。患者经DC⁃CIK细胞治疗后缓解率比常规单纯化疗(10%~38%)和供者淋巴细胞输注DLI(15%~42%)更高,GVHD发生率较 DLI(60%~70%)更低,这说明DC⁃CIK细胞用于治疗移植后复发的AML患者安全、有效[4]。



通过回顾性的临床试验观察15例接受脐血来源CIK治疗恶性肿瘤的疗效、安全性及体外杀伤活性,结果显示输注脐血来源CIK后,患者外周血中CD3+ CD4+ T细胞和CD3- CD56+T细胞比例明显增加,令人振奋的是,其中1例肝癌和食管癌患者达到完全缓解,2例卵巢癌患者获得部分缓解,10例病情稳定,这说明脐血来源CIK是一种治疗多种恶性肿瘤的安全有效方法,特别适宜一些久病体虚和不能承受反复采血的老年患者[5]。


免疫细胞治疗经过长足的发展,已经在多种肿瘤的治疗上发挥了很好的疗效,给人们带来了曙光。然而,如何进一步提高疗效与特异性,扩大适应证,是未来研究的方向。而脐带血来源的CIK免疫细胞在肿瘤治疗这个难题面前或许能给出更好的答案。


参考文献:

[1] Guo Y, Han W. Cytokine-induced killer (CIK) cells: from basic research to clinical translation[J]. Chin J Cancer, 2015,34(3):99-107.

[2] 黄迪,龚畅,宋尔卫. 外周血和脐血CIK细胞杀伤机制、效果研究进展[J].中国公共卫生管理,2017,37(2):165-169.

[3] Zhang Z, Zhao X, Zhang T, et al. Phenotypic characterization and anti-tumor effects of cytokine-induced killer cells derived from cord blood[J]. Cytotherapy, 2015,17(1):86-97.

[4] 于航,吉九阳,等. DC‐CIK细胞治疗异基因造血干细胞移植后复发急性髓系白血病的临床研究[J].军事医学,2020,44(8):599-604.

[5] Zhang Z, Wang L, Luo Z, et al. Efficacy and safety of cord blood-derived cytokine--induced killer cells in treatment of patients with malignancies[J]. Cytotherapy, 2015,17(8):1130-1138.



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