科学家们已能够调动大脑中的干细胞来补充在亨廷顿氏舞蹈病(Huntington's disease, HD)中丧失的神经元。在一项新的研究中，来自美国罗彻斯特大学医学中心的研究人员不仅能够触发HD模式小鼠大脑中新的神经元产生，而且还证实这些新的神经元成功地整合进大脑内现存的神经元网络之中，从而急剧地延长这些接受治疗的小鼠的存活时间。相关研究结果发表在《Cell Stem Cell 细胞·干细胞》期刊上，论文标题为“Sustained Mobilization of Endogenous Neural Progenitors Delays DiseaseProgression in a Transgenic Model of Huntington’s Disease”。
亨廷顿氏舞蹈症是一种家族显性遗传型疾病。患者由于基因突变或者第四对染色体内 DNA（脱氧核糖核酸）基质之 CAG三核甘酸重复序列过度扩张，造成脑部神经细胞持续退化，机体细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白质”的有害物质。这些异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆，甚至死亡。目前药物可以控制、减缓情绪波动和动作问题，但无法彻底根治该疾病。
论文通信作者Steve Goldman博士说，“这项研究证实一种治疗HD的全新概念是可行的，即招募大脑内源性的神经干细胞来再生因这种疾病而丧失的细胞。”
人类已拥有制造新的神经元的能力。Goldman实验室在此之前已证实在人大脑核心区发现的脑室内膜中存在神经前体细胞。在早期发育中，这些干细胞活跃地产生神经元。然而，在人出生后不久，这些神经干细胞停止产生神经元，相反会产生神经胶质细胞。在进入成年时，人大脑中的一些区域继续产生神经元，其中最为典型的例子就是形成和储存记忆的海马体。但是在受到HD影响的被称作纹状体(striatum)的大脑区域中，这种能力在成年时已被关闭。
Goldman和他的研究团队在过去十年一直试图揭示负责指导神经元何时产生神经元和何时产生神经胶质细胞的精准化学信号。在能够制造神经元和发出新的声音的金丝雀大脑区域中，他们观察到一种被称作脑源性神经营养因子(brain derivedneurotrophic factor, BDNF)的蛋白的表达受到调节。当触发这种蛋白表达时，局部的神经干细胞就产生神经元。
与此同时，他们也意识到他们不得不同时抑制这些神经干细胞产生神经胶质细胞的偏好。他们发现当BDNF与另一种被称作头蛋白(noggin)的分子，一种抑制指导神经胶质细胞产生的化学途径的蛋白结合使用时，他们能够成功地让这些干细胞只产生神经元。
接下来的挑战就是如何准确地和持续地运送这两种蛋白到HD中受到影响的大脑区域中。为此，研究人员修饰一种基于腺相关病毒(adeno-associated virus, AAV)的基因疗法来携带必需的分子信号到神经干细胞中。
这种AAV病毒感染HD模式小鼠大脑中的神经干细胞，并触发BDNF和头蛋白持续性地过量表达。相应地，这就会激活周围的神经干细胞，从而使得它们开始产生中型刺突运动神经元(medium spinymotor neuron)。这些新产生的神经元持续地形成并迁移到受到HD影响的纹状体中，在那里，它们成功地整合到现存的神经元网络中。
研究人员能够显着性地延长这些接受治疗的小鼠的存活时间，在某些情形下，能够增加它们的预期寿命一倍的时间。他们也设计出一种标记这些新产生的神经元的方法，结果观察到这些神经元纤维延伸至大脑内远处的目标上，并建立电信号通信。
在确定HD模式小鼠能够产生新的替换性神经元之后，研究人员也证实他们能够在正常的松鼠猴大脑中复制这种技术。这就使得这项研究朝应用于人体的目标上又接近一步。而一旦这种干细胞新疗法成功应用于临床，那么被当前医学界认为是不治之症的亨廷顿氏舞蹈病将有望被彻底治愈。
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Cell Stem Cell. 2013 Jun 6;12(6):787-99. doi: 10.1016/j.stem.2013.04.014.
Sustained mobilization of endogenous neural progenitors delays disease progression in a transgenic model ofHuntington's disease.
Benraiss A, Toner MJ, Xu Q, Bruel-Jungerman E, Rogers EH, Wang F, Economides AN, Davidson BL, Kageyama R, Nedergaard M, Goldman SA.
SourceDepartment of Neurology, University of Rochester Medical Center, Rochester, NY 14642, USA.
abdellatif_benraiss@urmc.rochester.edu
Abstract
Huntington's disease (HD) is a neurodegenerative disease characterized in part by the loss of striatopallidal medium spiny projection neurons (MSNs). Expression of BDNF and noggin via intracerebroventricular (ICV) delivery in an adenoviral vector triggers the addition of new neurons to the neostriatum. In this study, we found that a single ICV injection of the adeno-associated viruses AAV4-BDNF and AAV4-noggin triggered the sustainedrecruitment of new MSNs in both wild-type and R6/2 mice, a model of HD. Mice treated with AAV4-BDNF/noggin or with BDNF and noggin proteins actively recruited subependymal progenitor cells to form new MSNs that matured and achieved circuit integration. Importantly, the AAV4-BDNF/noggin-treated R6/2 mice showed delayed deterioration of motor function and substantially increased survival. In addition, squirrel monkeys given ICV injections of adenoviral BDNF/noggin showed similar addition of striatal neurons. Induced neuronal addition may therefore represent a promising avenue for disease amelioration in HD.
